Już w XX wieku było wiadome, że w drobnoustrojach lub u much można wywołać za pomocą środków chemicznych zmian dziedziczne. Proces ten nosi nazwą mutagenezy. Iperyt, wyprodukowany podczas pierwszej wojny światowej jako gaz bojowy, wywołuje mutacje u muszki owocówki i panuje powszechnie pogląd, że mutacje te powstają wskutek oddziaływania (interakcji) tych środków na DNA. Podobnych przykładów oddziaływania na komórkowy DNA dostarczyły ważniejsze rodzaje chemicznych związków rakotwórczych, wliczając do nich związki nitrozowe, aminy aromatyczne, barw­niki aminoazowe i węglowodory policykliczne. W wielu przypadkach istnieje współzależność między na­sileniem oddziaływania na DNA a siłą środka rakotwórczego. Uwidoczniły to badania dotyczące związania DNA skóry my­szy z niektórymi węglowodorami policyklicznymi o różnej si­le rakotwórczej. Chemiczny charakter modyfikacji zachodzących w DNA zo­stał wyjaśniony wystarczająco dokładnie na wielu przykła­dach. Np. związki nitrozowe, które wytwarzają prawdopodob­nie bardzo reaktywny metabolit, reagują z DNA komórek i gdy zmodyfikowany w ten sposób DNA został rozłożony metodami chemicznymi, to okazało się, że dwie zasady: guani­na i w mniejszym stopniu adenina uległy zmianom. Podobnie podawanie szczurom dwumetylonitrozoaminy spowodowało zmiany w DNA wątroby i nerek, gdzie normalna guanina zo­stała przemieniona w 7-metyloguaninę. Badania interakcji z użyciem innych chemicznych związków rakotwórczych nie są dotychczas zaawansowane z powodu większej złożoności ich budowy chemicznej. Jednak w wielu przypadkach osiągnięto postęp w określaniu rozmiaru oddzia­ływania pomiędzy DNA tkanek a tymi związkami chemiczny­mi w zależności od ich aktywności rakotwórczej. Istnieje więc nadzieja, że z takich badań ilościowych wyłonią się jasno określone powiązania, które wykażą, że reakcja ze strony DNA jest procesem „krytycznym" w karcinogenezie. W tym samym czasie czynione były wysiłki, aby poznać i zrozumieć, w jaki sposób modyfikacje w kwasach nukleino­wych mogą prowadzić do przemiany komórek prawidłowych w komórki złośliwe. Przypuszcza się np., że działanie rako­twórcze tak zwanych związków alkilujących, jak iperyt, zale­ży od skrzyżowanego powiązania dwóch pasm drobiny DNA. W innych przypadkach efekt oddziaływania związ­ków rakotwórczych na DNA może nie prowadzić aż do tak głębokich zmian. Sprawa ta nie jest jeszcze wyjaśniona i jest możliwe, że wynik stosowania związku rakotwórczego może zależeć od równowagi pomiędzy stopniem zmian, jakie ów związek wywołał w DNA, a wydolnością komórki w napra­wianiu lub tolerowaniu doznanych uszkodzeń DNA. Oddziaływanie związków rakotwórczych na białko komórki: Nie wszyscy biochemicy zajmujący się badaniem nowotwo­rów są zgodni z poglądem, że powiązanie rakotwórczych związ­ków chemicznych z DNA stanowi „krytyczną" interakcję, któ­ra prowadzi do powstania nowotworu. Podobne, ale znacznie rozleglejsze powiązania mogą bowiem zachodzić między środ­kiem rakotwórczym a białkami komórki. Po raz pierwszy ta­kie oddziaływanie przedstawiono i wykazano, że rakotwórczy barwnik amino-azowy ) został związany z biał­kami wątroby szczurów, karmionych tym barwnikiem. Od tego czasu wykazano w badaniach, że istnieje szeroka skala współzależności między wiązaniem się barwników aminoazowych z białkami komórek a ich rakotwórczą aktywno­ścią. Tak np. wspomniane barwniki przejawiają swą aktyw­ność u szczurów tylko w stosunku do komórek wątroby. Tyl­ko one stanowią tę tkankę, w której odbywa się wiązanie barwników z proteinami. Co więcej powiązanie barwników aminoazowych z proteinami jest różne u rozmaitych gatunków zwierząt i wydaje się, że zależy od ich wrażliwości na te związki rakotwórcze. Niewrażliwe zwierzęta, jak np. świnki morskie, nie tworzą kompleksów barwników z białkami wą­troby. Podobną współzależność spostrzeżono także pomiędzy swoistą dla poszczególnych tkanek i gatunków zwierząt zdol­nością wiązania białek a zdolnością rakotwórczą wielu innych rodzajów związków rakotwórczych, łącznie z aminami aroma­tycznymi i policyklicznymi węglowodorami. Zauważono po­nadto, że prawie wszystkie związki chemiczne, które wykazy­wały wybitne podobieństwo do znanych związków rakotwór­czych, lecz nie były aktywne, nie miały również zdolności wiązania się z białkami tkanek. W dążeniu do wyjaśnienia znaczenia interakcji białek ze związkami rakotwórczymi poczęto badać różnymi metodami zarówno charakter wiążącego się z białkiem metabolitu rako­twórczego, jak i charakter białek. Wspomnieliśmy już o bada­niach metabolizmu związków rakotwórczych, które wykazały, że w toku tego procesu w wielu z tych związków zwiększa się aktywność rakotwórcza. To odkrycie pozwoliło snuć przypu­szczenia dotyczące mechanizmu oddziaływania związków ra­kotwórczych na białka lub na kwasy nukleinowe. Na przebieg składa się przemiana rakotwórczego barwnika aminoazowego na (niestały) N-hydroksy-metaboli który następnie wchodzi w reakcję z aminokwasami białek zawierających siarkę. Liczne szczegóły tych reakcji powinni być jeszcze wyjaśnione. Istotne jest to, że przemiany metaboliczne, które czynią związki rakotwórcze bardziej aktywnymi mają ścisły związek z procesem wiązania się tych karcinogenów z białkami komórki. Czynność białek powiązanych ze związkami rakotwórczymi jest dotychczas zupełnie nieznana. Większość tych białek znajduje się w cytoplazmie komórki na zewnątrz od jądra. Uderzającą osobliwością jest to, że białka wątroby wciągnięte w pro­ces wiązania związków chemicznych, które wywołują raka wątroby, mają właściwości fizykochemiczne zupełnie podobne do właściwości tych białek w komórkach skóry, które biorą udział w wiązaniu substancji wywołujących raka skóry. Nato­miast raki skóry lub wątroby, które w ten sposób powstały, nie wiążą już odnośnych substancji rakotwórczych i zawiera­ją bardzo niewiele lub nie zawierają wcale białek powiąza­nych ze związkami rakotwórczymi. Te spostrzeżenia doprowa­dziły do sformułowania hipotezy, że wypadnięcie czynności białek w komórce prowadzi do powstawania nowotworu (hi­poteza wypadania białek). Nie można jednak ocenić wiarygodności tej teorii, zanim nie zostanie całkowicie wyjaśniona fizjologiczna rola „usunię­tych" białek. W wielu przypadkach wypadaniu białek z komór­ki nowotworowej towarzyszy wzmożony potencjał wzrostu, co nasuwa przypuszczenie, że tym proteinom przypadała czyn­ność regulowania wzrostu komórek. Bogactwo dowodów o wiązaniu się chemicznych związków rakotwórczych z białkami, które następnie ulegają wydaleniu z komórki nowotworowej, nie pozwala już zaprzeczać możli­wości, że takie reakcje odgrywają poważną rolę w powstawa­niu nowotworu. Z drugiej strony, trudno jest wytłumaczyć, w jaki sposób te reakcje zachodzące tylko w białkach cytoplazmy, mogą prowadzić do zmian genetycznych, które prze­cież stanowią istotną cechę charakterystyczną komórki nowo­tworowej. Teorię mającą przełamać te trudności zaczerpnięto z badań nad regulacją syntezy i czynności enzymów w drob­noustrojach. Sugeruje ona interakcję związków rakotwór­czych z białkami, które działają tłumiąco na czynność genów. Zniszczenie lub unieczynnienie tych tzw. białek represywnych przez związki rakotwórcze może wywoływać serię zmian, któ­re uwalniają lub „demaskują" stłumione w normalnej komór­ce geny. W ten sposób komórka uzyskuje nowe właściwości. W chwili obecnej nie ma wystarczających do rozstrzygnię­cia dowodów, czy pierwotne modyfikacje komórki przez związki rakotwórcze powstają w DNA czy w białkach plazmy. Zwolennicy każdej z rywalizujących teorii będą nadal prowa­dzić badania dla podtrzymania swych poglądów. W wyniku tych badań może w końcu powstać przekonanie o konieczno­ści uwzględniania obydwu poglądów. Nie można bowiem uwa­żać za niemożliwe, że proces rakotwórczy może brać początek z rozmaitych zmian biomolekularnych, które w sposób złożony prowadzą do reakcji metabolitów zarówno z DNA, jak i z biał­kami. Odpornosc a nowotwory: Wiadomo jest powszechnie, że odczyny immunologiczne w ustroju ssaków są nie tylko ochroną przed chorobami za­kaźnymi, lecz odgrywają rolę bardziej zasadniczą. Zmiana po­glądów na rolę immunologii wywodzi się przede wszystkim z badań nad mechanizmem odrzucania przeszczepionych tka­nek i narządów. Skrzyżowane przeszczepy skóry u myszy dwóch różnych ras są zazwyczaj odrzucane, ponieważ mysz- -biorca „rozpoznaje" antygeny zawarte w przeszczepie jako obcego intruza, czego wynikiem jest reakcja immunologiczna, którą można porównać do odczynu ustroju na każdy inny obcy materiał, jak np. na bakterie i wirusy. U człowieka zagadnienie immunologicznego odrzucenia prze­szczepu ukazało się w całej swej dramatyczności, gdy kilka osób zmarło wskutek przeszczepienia serca, choć przeżyły one sam zabieg operacyjny. Wracając do myszy, należy wspomnieć o badaniach do­świadczalnych, które wykazały, że przeszczepy skóry są od­rzucane u osobników dorosłych, natomiast nie ulegają od­rzuceniu, jeżeli płodowi czy noworodkowi mysiemu wstrzyki­wano komórki myszy należącej do rasy dawców. W tych oko­licznościach noworodek po osiągnięciu dojrzałości przyjmo­wał przeszczep skóry pobrany od myszy tej samej rasy, do której należała dostarczycielka przeszczepionych noworodko­wi komórek. Oznaczało to, że mysz-biorca stała się „toleran­cyjna" w stosunku do antygenów zawartych w przeszczepach. Te spostrzeżenia dały podstawy koncepcji o rozpoznawaniu przez komórkę swego „ja" lub „nie ja". Koncepcja ta opiera się na idei, że układ immunologiczny organizmu zwierzęcego dojrzewa w okresie porodu lub wkrót­ce po nim i jest w swej istocie systemem nadzorczym, który został ukształtowany dla obrony organizmu przed wszelkiego rodzaju obcymi komórkami. W tym ujęciu miano „obcy" od­nosi się do wszelkich komórek lub innych antygenów, z który­mi organizm nie wchodził w kontakt podczas wczesnych okre­sów swego rozwoju. Na przykładzie przeszczepienia skóry widzimy, że gdy nowo narodzonej myszy wstrzyknięto komórki pobrane od myszy innej rasy, przyjęła te obce komórki za „swoje" i w ten sposób stała się tolerancyjna wobec przeszczepów skó­ry myszy należących do owej rasy. Ta koncepcja immunolo­gicznego poznawania swego „ja", swej tożsamości, miała dale­ko idące następstwa i przyniosła nagrodę Nobla z za­kresu medycyny Sir Peter Medawarowi, obecnemu dyrektoro­wi Instytutu Narodowego dla Badań Medycznych, i Sir Macfarlane Burnetowi, który był w tym czasie dyrektorem Insty­tutu Nauk Medycznych im. Waltera i Elizy Hall w Melbourne w Australii. Hipoteza immunologiczna o samo rozpoznaniu zakłada, że komórki zawierające nowe antygeny zostaną rozpoznane jako obce i zaatakowane przez ustrój gospodarza, jeżeli ukończył on już „fazę rozpoznawania", co następuje w kilka dni po uro­dzeniu. Z tego powodu ustrój powinien uznawać za obce ko­mórki nowotworowe, jeżeli w toku przemiany komórek pra­widłowych w nowotworowe pod wpływem rakotwórczych związków chemicznych lub wirusów powstały w nich nowe antygeny. Współczesne badania w dziedzinie immunologii no­wotworów zajmują się ustalaniem, czy nowotwory o różnej etiologii mają także swoiste antygeny nowotworowe i w ja­kim stopniu są one zdolne pobudzać proces „odrzucania" tkan­ki nowotworowej przez ustrój gospodarza.