WALKA Z NOWOTWORAMI W PRZYSZŁOŚCI
W XX stuleciu zostały opanowane w dużej mierze choroby zakaźne pochodzenia bakteryjnego. Wynalezione zostały skuteczne sposoby ich leczenia, zwłaszcza za pomocą antybiotyków i wprowadzone skuteczne metody zapobiegania, jak np. odosobnianie i uodpornianie. Spadek liczby osób umierających z powodu chorób zakaźnych przyczynił się zarazem do zwiększenia liczby osób zagrożonych ryzykiem zachorowania na nowotwory. Ostatnimi czasy w niektórych populacjach 1 osoba na 3—4 zapada na nowotwory złośliwe, a 1 osoba na 5 umiera w następstwie tej choroby.
Wzrost zachorowalności jest uwarunkowany przede wszystkim ogromnym zwiększeniem przeciętnej długości życia, co tak wyraźnie się uwidoczniło w ostatnich latach.
Skuteczne opanowanie nowotworów będzie zadaniem bliskiej przyszłości, ale już dzisiaj można wiele zrobić. Wszelkie rozważania dotyczące możliwości opanowania choroby muszą brać pod uwagę zarówno to, co nazywamy zapobieganiem biernym, czyli unikanie znanych lub podejrzanych przyczyn choroby, jak również możliwości zapobiegania czynnego, czyli profilaktykę oraz opracowanie lepszych metod wczesnego rozpoznawania i skutecznego leczenia zarówno zmian przednowotworowych, jak i nowotworu złośliwego już rozwiniętego.
Nie zawsze jest potrzebna dokładna znajomość etiologii choroby, aby mogły być podjęte skuteczne sposoby jej zwalczania. Gdy Jenner szczepił ludzi przeciwko ospie szczepionką uzyskaną od chorych bydląt, na pewno nie wiedział, że obie choroby są wywołane przez wirusy tak bardzo do siebie podobne, że każdy z nich pozwalał uzyskać odporność przeciw chorobie wywołanej drugim wirusem. Jenner spostrzegł, że osoby, które chorowały na ospę bydlęcą, nigdy nie zapadały na ospę o ciężkim przebiegu; to spostrzeżenie skłoniło go do świadomego zakażania zdrowego człowieka wydzieliną chorych krów, aby zapobiec wystąpieniu ospy. W ten sposób uczynił Jenner wielki krok naprzód. Niestety nowotwory stwarzają zagadnienie o wiele bardziej kłopotliwe i złożone. Nie są one jedną chorobą, lecz wieloma różnymi chorobami, spowodowanymi przez różne czynniki, z których poznaliśmy dotychczas tylko niektóre. Niemniej jednak o niektórych rodzajach nowotworów wiemy więcej niż o wielu chorobach nienowotworowych. Powstaniu niektórych nowotworów umiemy już zapobiec, wiele innych wyleczyć, a w jeszcze innych przypadkach nowotworów trudności związane z leczeniem nie polegają na braku wiedzy, lecz na niemożności jej zastosowania.
Ogromny zasób nagromadzonych informacji naukowych dotyczących powstawania nowotworów i charakterystycznych właściwości komórek nowotworowych wydaje się zawiły i pełny sprzeczności. Można jednak przypuszczać, że pierwsza zmiana powstająca w komórce i zapoczątkowująca przemianę złośliwą jest zasadniczo jednakowa we wszystkich rodzajach nowotworów, lecz może być wywołana rozmaitymi czynnikami. Prawdopodobnie dochodzi w końcu do wspólnego mechanizmu rozwoju nowotworu, łączącego w sobie czynniki genetyczne, wirusowe, chemiczne i fizyczne, które prowadzą do powstania nowotworu. W chwili obecnej można i należy wszcząć przeciwnowotworowe postępowanie zapobiegawcze na podstawie praktycznego doświadczenia bez dokładnego poznania podstawowych mechanizmów jego rozwoju.
Pierwotnej zmianie zapoczątkowującej przemianę złośliwą towarzyszą inne zmiany, które mogą prowadzić do błędnego wniosku, że są ściśle związane z przemianą złośliwą, choć są one w istocie tylko zjawiskami ubocznymi. Jednak w następstwie tych zmian ubocznych ustrój może uznać komórkę za obcego przybysza i dążyć do jej eliminowania. Wypowiadane były opinie, że zaburzenia w regulowaniu procesów rozrostu komórek, zwane nowotworem, nie mogą być zrozumiałe w całej pełni, dopóki nie będą poznane dokładnie wszystkie szczegóły normalnego procesu wzrostu komórek. Pogląd ten jest w pewnej mierze słuszny, ale nasza nieznajomość wszystkich mechanizmów regulujących wzrost prawidłowych komórek nie powinna służyć za pretekst usprawiedliwiający zaniechanie badań komórek nowotworowych in situ. Badania takie mogą niewątpliwie rzucić dużo światła na mechanizmy regulujące wzrost komórek.
Mechanizmy ochronne, które ukształtowały się w ciągu ewolucji człowieka, aby bronić jego organizm przed wtargnięciem ciał obcych (antygenowych) łącznie z bakteriami i obcymi komórkami, mogą się wywodzić z mechanizmów przeznaczonych pierwotnie do usuwania zboczeń we własnych komórkach. Komórki nowotworowe mogły utracić właściwe dla tkanek substancje lub antygeny i stać się niezależne od mechanizmów regulujących metabolizm. W ten sposób ustrój albo nie rozpoznaje już zagrożenia, jakie niesie nieopanowany wzrost nowotworu, albo nie jest zdolny do uruchomienia przeciwdziałającej reakcji. Utrata swoistego dla danej tkanki antygenu może powstać z zadziałania jakiegokolwiek spośród niezliczonych czynników. Istnieją dowody, że komórki limfatyczne są zdolne rozpoznawać zmiany antygenowe lub strukturalne i czynnie im przeciwdziałać lub je eliminować. Doświadczalne pobudzanie układów odpowiedzialnych za utrzymanie odporności ustroju opóźnia rozwój sztucznie wywołanych lub przeszczepionych nowotworów, zaś depresja tych układów sprzyja ich wzrostowi. Być może, mechanizm uczestniczący w usuwaniu z organizmu tkanek przemieszczonych i starych jest podobny do tego, który wywiera wpływ na nowotwory mające wyraźnie nieprawidłowe antygeny.
Interesującą właściwością komórek nowotworowych jest utrata wrażliwości na hamujący wpływ komórek sąsiednich. Również kontakt pomiędzy komórkami nowotworowymi bywa często wadliwy; jest to zjawisko znane jako brak hamowania kontaktowego, a powstaje ono zapewne wskutek zmian, zachodzących na powierzchni komórek.
Związkiem chemicznym wytwarzanym miejscowo, który hamuje podział komórki jest tzw. chalone. Możliwe, że stężenie tej substancji ulega zmniejszeniu w komórkach nowotworowych, co ułatwia ich rozmnażanie się. Gdyby udało się wyosobnić takie substancje, mogłyby być one użyte do leczenia, zwłaszcza że byłyby to substancje fizjologiczne, a więc prawdopodobnie stosunkowo nietoksyczne. Większa podatność komórek ektopicznych do przemiany złośliwej niż komórek prawidłowo umiejscowionych wskazuje, że brak tkankowych czynników regulujących ma, być może, największe znaczenie dla powstawania nowotworu.
Wyjaśnienie mechanizmów, za pomocą których organizmy wielokomórkowe rozpoznają i usuwają nieprawidłowe komórki i regulują wzrost komórek, stanowi jedno z najbardziej pilnych zadań w badaniu nowotworów. Na początku liczne nowotwory mają, jak się wydaje, tylko ograniczoną złośliwość; z biegiem czasu stają się bardziej złośliwe (bardziej oporne na działanie prawidłowych mechanizmów regulacyjnych). Niektóre nowotwory są w początkach swego istnienia wrażliwe na działanie hormonów, później stają się zupełnie odporne. Gdyby udało się nam poznać mechanizmy biologiczne prowadzące do tych uderzających przemian w komórce, to zbliżylibyśmy się znacznie do wykrycia sposobów powstrzymania nieustannego automicznego wzrostu nowotworów.
W jednym z poprzednich rozdziałów zostały już omówione poczynania, które powinny być podjęte, aby uchronić człowieka od znanych onkogennych wpływów środowiskowych. W niniejszym rozdziale będą przedstawione postępy, których można oczekiwać w leczeniu nowotworów.
Leczenie:
Powszechnie przyjęte wypróbowane metody leczenia złośliwych nowotworów polegają na leczeniu chirurgicznym, radioterapii i chemioterapii. Zarówno leczenie chirurgiczne, jak i radioterapia, mogą prowadzić do wyleczenia w pomyślnych okolicznościach. Wyleczenie jest określeniem, którego należy używać oględnie w stosunku do nowotworów. Nie ma dotychczas możliwości całkowicie pewnego stwierdzenia, że wszystkie komórki złośliwe zostały usunięte z ustroju którąkolwiek metodą leczenia, a wiemy również, że w niektórych postaciach nowotworów wznowy lub przerzuty mogą ujawniać się nawet po 15 lub 20 latach po pozornym wyleczeniu. Toteż pojęcie „wyleczenie" sprowadza się do określenia odsetka pacjentów, którzy po odbytym leczeniu nie wykazują żadnych klinicznych objawów choroby. Dla wygody mierzymy długość przeżycia w odstępach 5-letnich; mówimy zatem o wyleczeniu 5-letnim, 10-letnim, 15-letnim. Ogólnie przyjętym skutecznym postępowaniem klinicznym jest doszczętne usunięcie całej tkanki nowotworowej.
Leczenie chirurgiczne:
Współczesne postępy chirurgii i anestezjologii, reanimacji i postępowania pooperacyjnego sprawiły, że nawet wielkie zabiegi operacyjne stały się stosunkowo bezpieczne, tak iż ograniczenia w leczeniu nowotworów powstają obecnie raczej ze względów fizjopatologicznych niż anatomicznych. Rozwój chirurgicznego leczenia będzie w przyszłości polegał przede wszystkim na zastępowaniu dotkniętych nowotworem narządów.
Radioterapia:
Wyniki lecznicze radioterapii zależą przede wszystkim od jej zdolności niszczenia komórek nowotworowych in situ. Znaczne postępy natury technicznej pozwoliły zastosować w wybranych przypadkach takie dawki promieni, które wystarczają do zabicia komórek nowotworowych bez niedopuszczalnego uszkodzenia skóry, kości i okolicznych tkanek. Wyleczenie osiąga się z reguły w nowotworach skóry, jąder i w chorobie Hodgkina, lecz, niestety, znacznie rzadziej w innych nowotworach złośliwych.
Fakt, że nie mamy dotychczas sposobu wykrywania niewielkiej liczby komórek nowotworowych oznacza, że choroba mogła już rozprzestrzenić się poza swą pierwotną siedzibą i z tego powodu nie może już być wyleczona za pomocą chirurgii i radioterapii. W takich przypadkach, jeśli rokują możliwość wyleczenia, stosuje się leczenie środkami chemicznymi w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym lub radioterapią. Wyraża się nadzieję, że taki sposób leczenia obejmującego cały ustrój bądź zniszczy, bądź znacznie zmniejszy liczbę wszystkich komórek złośliwych, które wydostały się poza obręb pierwotnego guza i, być może, zginie tak znaczna ilość tych komórek, że pozostałe zostaną zniszczone przez własne mechanizmy obronne ustroju. Przykładem guza, gdzie można zastosować leczenie skojarzone (chemioterapia, operacja, radioterapia), jest guz Wilmsa i neuioblastoma. Także w chorobie Hodgkina można uczynić rokowanie znacznie pomyślniejsze przez dołączenie chemioterapii do leczenia radiologicznego, a w raku sutka przez skojarzenie leczenia chirurgicznego z chemioterapią.
Chemioterapia:
Leczenie nowotworów za pomocą wyłącznego stosowania środków chemicznych nie doprowadziło dotychczas do wyleczenia nowotworów złośliwych, z wyjątkiem niektórych rzadko spostrzeganych. W znacznej większości przypadków stosuje się chemioterapię w przypadkach nowotworu złośliwego nieoperacyjnego, nieuleczalnego, rozsianego. Niestety obecnie dostępne środki (leki) tylko wyjątkowo są zdolne zniszczyć każdą znajdującą się w ustroju komórkę nowotworową. Natomiast działanie uboczne tych środków bywa często tak niepomyślne, że ogranicza w znacznym stopniu możliwość stosowania większych dawek.
Jednakże właśnie w dziedzinie zachowawczego leczenia nowotworów zostały osiągnięte najbardziej pasjonujące postępy. Dotychczas nie znano leku, który mógłby wybiórczo niszczyć komórki nowotworowe. Nieuchronnie ulegały również uszkodzeniu tkanki prawidłowe. Najbardziej wrażliwe są takie tkanki, których komórki ulegają często podziałowi, jak szpik (prekursory krwinek czerwonych i białych), błona śluzowa przewodu pokarmowego, komórki płciowe.
Postęp w leczeniu nowotworów za pomocą związków chemicznych odbywa się na dwóch drogach: przez syntetyzowanie nowych leków, wykazujących działanie przeciwnowotworowe: przez udoskonalenie metod stosowania leków będących już w użyciu. Wydaje się, że najbardziej fascynującym i doniosłym odkryciem ostatnich lat było wykazanie działania enzymu asparaginazy na komórki niektórych nowotworów. Nowotwory wrażliwe na działanie tego enzymu tracą zdolność syntetyzowania aminokwasu zwanego asparaginą. Istnieje przypuszczenie, że ten enzym wyczerpuje zasoby asparaginy w ustroju i w ten sposób pozbawia komórkę nowotworową ważnego metabolitu. To epokowe odkrycie dostarczyło po raz pierwszy przekonywającego dowodu na to, że między komórką prawidłową a komórką nowotworową istnieje istotna biochemiczna różnica jakościowa. Prawidłowe komórki mają zdolność syntetyzowania asparaginy z prostych prekursorów, natomiast komórki nowotworowe są pozbawione tej zdolności. W ten sposób podawanie tego enzymu zapobiega wzrostowi komórek nowotworowych, lecz nie zaburza podziału komórek prawidłowych.
Rozwój przemysłowej produkcji asparaginazy znajduje się obecnie na tym samym poziomie, w jakim znajdowała się produkcja penicyliny we wczesnych latach czterdziestych. Cena leku jest bardzo wysoka, podaż mała, a ponadto, jak należało oczekiwać, lek nie jest należycie oczyszczony. Stosujemy więc ten lek w dawkach niewielkich nie tylko z powodu ograniczonej podaży, ale i ze względu na niekorzystne działanie uboczne. Enzym ten, wytwarzany w przemyśle z bakterii, działa jak obce białko, co może prowadzić do uczulenia. W tych dawkach, w jakich lek jest obecnie podawany, jego pozytywne działanie jest bardzo ograniczone. Jedynymi nowotworami, które wykazują niejaką wrażliwość, są niektóre postacie białaczki u dzieci. Niestety, wykazano już z całą pewnością, że nie można oczekiwać, aby enzym ten mógł zniweczyć całkowicie jakikolwiek nowotwór u dorosłego człowieka.
Z drugiej strony, można sądzić, że już obecnie można uzyskać lepsze wyniki dzięki lepszym metodom stosowania dostępnych środków przeciwnowotworowych, które działają zarówno na komórki normalne, jak i na złośliwe. Dla zwiększenia odsetka dobrych wyników leczniczych od dziesiątków lat poszukiwano metod, które pozwoliłyby wzmagać powinowactwo tych środków do komórek nowotworowych. Badania dotyczą raczej różnic ilościowych niż jakościowych, np. zwiększenia ilości nieswoistych enzymów, różnicy stopnia kwasowości czy zasadowości tkanek. Niestety, mimo dokładniejszego oczyszczania antymitotyczne leki cytostatyczne (tj. substancje alkilujące, antymetabolity i antybiotyki) zachowują nadal tak silne działanie toksyczne na komórki prawidłowe, że mogą być podawane bezpiecznie tylko w małych dawkach. Ogólnie wiemy jednak, że im większa jest dawka tolerowana przez organizm, tym silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Dąży się więc do maksymalnego uszkodzenia tkanki nowotworowej, aby w ostatecznym wyniku uzyskać jej całkowite zniszczenie. Problemy kliniczne, które wiąże się z tym leczeniem, są ogromne. W dalszym ciągu nie wolno jeszcze stosować wielkich dawek leków cytotoksycznych, ponieważ ich działanie toksyczne się kumuluje.
Podejmowane są próby ominięcia ograniczeń przez kojarzenie różnych leków lub zmienianie czasu podawania i odstępu między cyklami leczenia. Różne rodzaje leków cytotoksycznych mają rozmaite działanie biochemiczne i z tego powodu dają odmienne efekty lecznicze i toksyczne. Można więc niektóre leki kojarzyć ze sobą, aby zwiększyć działanie przeciwnowotworowe, nie wzmagając jednocześnie działania toksycznego. Działanie skojarzonych leków jest raczej synergistyczne, a nie sumaryczne. Największe sukcesy osiągnięto w leczeniu ostrej białaczki limfatycznej, choroby Hodgkina i niektórych nowotworów jądra, stosując 3, 4 lub 5 leków w różnych zestawieniach. Te metody leczenia zawdzięczają swe powodzenie przede wszystkim niezwykle starannemu pielęgnowaniu chorych i wręcz drobiazgowemu leczeniu podtrzymującemu, okresowemu przetaczaniu krwinek płytkowych i ochronie przed zakażeniem, posuniętej niekiedy aż do izolowania chorych w osobnych pomieszczeniach. Nie ulega jednak wątpliwości, że w ogromnej większości nowotworów leczonych obecnie istniejącymi lekami w pełnych dawkach i w różnych zestawieniach znaczny odsetek komórek nowotworowych pozostaje przy życiu. Nie udaje się więc uzyskać nawet w przybliżeniu możliwości trwałego wyleczenia. Wyjątek w tym względzie stanowią kosmówczak złośliwy, guz Burkitta i niektóre nowotwory u małych dzieci, np. neuroblastoma i guz Wilmsa.
Leki przeciwnowotworowe działają z reguły na komórki jedynie w okresie ich podziału. Każda komórka, która podczas leczenia nie znajdowała się w okresie podziału, pozostaje nienaruszona. Z tego powodu jest sprawą ważną poznać dokładnie zachowanie się komórek nowotworowych. Niestety, nawet dzisiaj nie mamy jeszcze dokładnych metod oceny rozrostu nowotworów. Szybkość, z jaką komórki się mnożą, może być zmierzona, ale nie jest dotychczas możliwe zmierzenie zniszczeń, jakie powstają w nowotworze na skutek obumierania komórek. Niezmiernie ważne jest rozeznanie się w stosunku, jaki zachodzi pomiędzy częstością podziału komórek prawidłowych a komórek nowotworowych, jeżeli zamierzamy stosować leki, które mają zdolność hamowania mitozy u obydwu rodzajów komórek. Jeżeli komórki prawidłowe dzielą się częściej niż komórki nowotworowe, wtedy po odbyciu kuracji lekami cytotoksycznymi komórki prawidłowe szybko ulegną odnowie. Właściwe rozłożenie cyklów leczenia pozwoliłoby zmniejszać stopniowo liczbę komórek nowotworowych, podczas gdy przerwy między cyklami leczenia mogą być dostatecznie długie, by komórki prawidłowe mogły odzyskać stan prawidłowy, jeżeli — rzecz jasna — różnica czasu podwajania się obydwu rodzajów komórek jest znaczna. Wtedy, biorąc sprawę teoretycznie, nie zachodziłaby potrzeba skracania kolejnych cyklów leczenia w obawie przed kumulowaniem się toksycznych uszkodzeń komórek prawidłowych. Taka jest obecnie zasada, według której ustala się cykle leczenia środkami cytostatycznymi i którą stosuje się powszechnie w leczeniu ostrej białaczki
189 limfatycznej, kosmówczaka i choroby Hodgkina. Z chwilą uzyskania remisji stosuje się dalsze cykle leczenia, choć pacjent czuje się dobrze i jest pozornie wolny od choroby. Już obecnie u dzieci leczonych z powodu ostrej białaczki remisje trwające 3, 4 i więcej lat nie są zjawiskiem niezwykłym i jest nadzieja, że za pomocą asparaginazy można będzie uzyskać nawet jeszcze dłuższe remisje. Jeżeli. okaże się możliwe osiągnięcie regularnych remisji pięcioletnich, wtedy powstanie realna możliwość całkowitego wyleczenia pewnego odsetka tych dzieci. Z dotychczas uzyskanych wyników można wnioskować, że spośród dzieci, które żyją dłużej niż 5 lat, połowa ma szansę przeżycia 10 lat, co jest naprawdę interesującą perspektywą.
W przeciwieństwie do zwykłego zjawiska, że komórki nowotworowe ulegają rzadziej podziałowi niż komórki zdrowe, zdarza się niekiedy, że mogą one dzielić się częściej. W takim wypadku, rzecz jasna, można oczekiwać, że nowotwór odnowi się prędzej, zanim komórki normalne odzyskają stan na tyle prawidłowy, aby można było przystąpić do następnego cyklu leczenia. Trucizny przeciwmitotyczne i antymetabolity uszkadzają komórki tylko podczas mitozy, więc jednym z możliwych sposobów postępowania leczniczego byłoby wystawienie komórki nowotworowej na działanie leku na czas tak długi, aby uszkodzić wielką ich część, ale zarazem na czas dostatecznie krótki, by nie uszkodzić większości zdrowych komórek. Z tego wynika, że im dłużej trwa leczenie, tym lepiej. Aby leczenie było najbardziej skuteczne, musi ono trwać co najmniej tak długo, jak długi jest czas upływający pomiędzy kolejnymi podziałami komórek nowotworowych. W tym czasie, biorąc rzecz teoretycznie, każda komórka nowotworu musiałaby ulec mitozie i być poddana cytotoksycznemu działaniu leku.
Dalsze doskonalenie postępowania polegałoby na stosowaniu takiego leku, który dawałby możność zatrzymania komórki prawidłowej i komórki złośliwej w dowolnej fazie cyklu komórkowego. Podział komórek mógłby być wznowiony za pomocą odpowiedniego antidotum. Gdyby się okazało, że podział prawidłowych i złośliwych komórek odbywa się cyklicznie, a terminy cyklów znacznie się różnią, to byłoby możliwe dobieranie takiego czasu dla leczenia, aby w przebiegu cyklu leczenia komórki złośliwe uległy zniszczeniu, a komórki prawidłowe zostały oszczędzone. Istnieje więc bardzo pilna potrzeba dokładnego poznania cyklów życiowych zarówno różnego rodzaju komórek prawidłowych, jak i komórek nowotworowych. Dopóki nauka nie dostarczy odpowiednich informacji dla ustalenia logicznych podstaw do leczenia, dopóty nie można oczekiwać, aby leki cytotoksyczne mogły rozwinąć całkowicie swój potencjał.